Los Parásitos y la Respuesta Inmune
Características particulares de los parásitos.
Mecanismos
efectores.
Evasión y modulación de la respuesta inmune.
Inmunopatología.
Lecturas
complementarias.
Características
particulares de los parásitos.
Los parásitos presentan ciertas
características que hacen que la respuesta inmune no pueda ser completamente
efectiva contra ellos.
Complejidad Biológica:
Los
parásitos, por tratarse de organismos eucarióticos, poseen una complejidad biológica mayor que otros patógenos como bacterias o virus. Esta mayor
complejidad se observa a nivel fisiológico, antigénico y estructural. Por otra
parte, también por tratarse de organismos eucariotas, muchas características
fisiológicas, antigénicas y estructurales (a nivel molecular y celular) son
similares a las del hospedador.
Modulación de la Inmunidad:
Los parásitos poseen numerosos mecanismos para modular la respuesta inmune,
inhibiendo o interfiriendo el sistema inmune, impidiendo la activación de
mecanismos inmunológicos que le son deletéreos y/o facilitando la aparición de
mecanismos inmunológicos poco efectivos (ver más
adelante).
Hipobiosis:
Muchos parásitos generan durante su ciclo biológico fomas hipobióticas como
quistes o pseudoquistes tisulares. Estas formas metabólicamente poco activas
pueden permanecer en el hospedador sin estimular una respuesta inmune
importante durante mucho tiempo. De este modo, mantienen parasitemias
residuales (T. cruzi) o negativas (T. gondii), que pueden ser
reactivadas luego de determinadas modificaciones fisiológicas del hospedador,
como inmunosupresión.
Movilidad: Los
parásitos que poseen movilidad pueden desplazarse evadiendo una respuesta
inmune localizada (por ejemplo, inflamatoria).
Localización: En
algunos parásitos la localización en el hospedador impide o dificulta la
aparición de una respuesta inmunológica eficaz. Un ejemplo típico es la
localización ocular de parásitos como Toxoplasma gondii o Toxocara
canis.
Mecanismos efectores.
Durante la infección parasitaria se pueden activar todos los
distintos efectores del sistema inmune. Sin embargo no todos los sistemas
efectores son igualmente eficaces contra los diiferentes parásitos. En términos
generales, la respuesta celular, o Th1, es eficaz contra parásitos
intracelulares y la respuesta humoral, o Th2, es eficaz contra parásitos
extracelulares. En el caso de helmintos, dado su tamaño y complejidad
estructural, solo la respuesta celular mediada por anticuerpos (Th2) suele ser
eficaz. Sin embargo esta eficacia de la respuesta celular mediada por
anticuerpos suele estar restringida a formas juveniles o inmaduras.
A continuación se mencionan los
distintos efectores del sistema inmune, indicando resumidamente su acción y
algunos ejemplos en los cuales su participación en la respuesta inmune puede ser
importante para la resolución de alguna infección parasitaria.
Macrófagos:
Son
capaces de eliminar parásitos protozoarios mediante la producción de radicales
reactivos de O2 y NO.
Tienen un rol como células presentadoras de antígenos (CPA).
Linfocitos T citotóxicos (Tc):
Activados por CPA y IL-2, pueden matar células infectadas mediante perforinas.
La acción de linfocitos Tc facilita la eliminación de parásitos que infectan
células no fagocíticas (CMH I).
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La presencia de Tc que
reconocen antígenos parasitarios específicos está relacionada con resistencia
a T. gondii y Plasmodium sp.
-
Ratones deficientes en Tc (b2m-/-)
no pueden resolver la fase crónica de la infección con T. cruzi.
Células asesinas naturales (NK):
Estos linfocitos
citotóxicos pueden eliminar células infectadas o alteradas sin restricción CMH.
Su acción es importante al comienzo de una infección cuando no se ha
establecido todavía una respuesta específica.
Citotoxicidad celular mediada
por anticuerpos: Los macrófagos/monocitos, neutrófilos,
eosinófilos, basófilos y mastocitos pueden ejercer su actividad citotóxica sobre
parásitos que han sido obsonizados por anticuerpos específicos.
-
La acción citotóxica
dependiente de anticuerpos participa en la eliminación de T. cruzi,
T. spiralis, Filarias y probablemente Plasmodium. En el caso de
S. mansoni, este mecanismo inmunológico solo es aficaz sobre formas
juveniles del parásito (esquistosómulas) siendo inefectivo sobre parásitos
adultos.
Anticuerpos:
Los anticuerpos, como efectores centrales de la respuesta humoral (Th2)
participan en una gran cantidad de mecanismos efectores como, principalmente
sobre parásitos extracelulares. Tiene función de aglutinación, obzonización,
activación del complemento, neutralización de toxinas parasitarias, inhibición
de enzimas o bloqueo de receptores parasitarios y activación de la respuesta
citotóxica mediada por anticuerpos.
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Anticuerpos específicos
participan en la aglutinación de glóbulos rojos infectadas por
Plasmodium
sp
o de otras células infectadas por epicomplejos en general. También participan
en la aglutinación de parásitos libres en infecciones con T. cruzi, T.
brucei, Leishmania sp y T. gondii y en la activación de la vía clásica del
complemento en infecciones con T. cruzi, T. brucei y Plasmodium sp.
-
En la infección con S.
mansoni y S. hematobium se han descripto anticuerpos bloqueantes de
una actividad glutatión S-transferasa que disminuyen la fertilidad de las
hembras.
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Distintos isotipos de
anticuerpos participan en la activación de células citotóxicas dependientes de
anticuerpos en infecciones por T. cruzi, Plasmodium sp, S. mansoni y
Trichinella) y anticuerpos anafilácticos en la activación de mastocitos y
basófilos en infecciones con nematodos en el lumen intestinal y
respiratorio.
Ejemplos
de diferentes tipo de respuesta en infecciones parasitarias:
Respuesta Th1
En general es considerada
necesaria para la resolución de infecciones con parásitos intracelulares.
IFN-g
y TNF-a
tienen un efecto protector contra la infección con Leishmania major,
mientras que IL-4 exacerba la enfermedad.
El bloqueo con anticuerpos a-INF-g
exacerba la infección con parásitos intracelulares que infectan células no
macrofágicas como: Eimeria, Toxoplasma, Cryptosporidium y
Tripanosoma cruzi.
Ratones “Knock out” del gen de
la iNOS presentan una exacerbación de la infección con T. cruzi.
La producción de NO ha sido
correlacionada con la mortalidad de Leishmania, Schistosoma y
E. multilocularis, así como con la resistencia a F. hepática.
Citokinas de tipo Th1 también
pueden tener un efecto favorable durante ciertos estadíos de la infección a
helmintos como en el estadío pulmonar de la infección con S. mansoni.
Respuesta Th2
En general es considerada
necesaria para la resolución de infecciones con parásitos helmintos.
Los eosinófilos se pueden unir
a la superficia opsonizada (IgE, IgG) de algunos helmintos (Trichinela
spiralis, Schistosoma) provocando daño o destrucción de los
parásitos. Este efecto puede ser contrarrestado experimentalmente por
inoculación de anticuerpos a-IL-5.
El bloqueo de la IL-4, inhibe
la protección contra la re-infección con Heligmosomoides polygyrus.
El tratamiento de ratones
infectados con Strongiloides o Angyostrongylus con a-IL-5
favorece la sobrevida de las larvas en pulmón y cerebro.
Ratones “Knock out” para el
gen de la IL-5 pierden la capacidad de ser “inmunizados” contra filarias.
Líneas de ratones con
tendencia a respuestas Th2 (BALB/k) resuelven
favorablemente la infección con Trichuris muris, mientras que
líneas altamente productoras de INFg
(B10.BR) desarrollan infecciones crónicas.
Evasión y modulación de
la respuesta inmune.
Las infecciones parasitarias han
evolucionado junto con sus hospedadores en un proceso de coevolución. Durante este
proceso, el sistema inmune puede ser considerado como la interfase de contacto
más importante entre el parásito y su hospedador. De este modo, la infecciones
parasitarias suelen generar una respuesta inmune que en la mayoría de los casos
no es completamente deletérea para el parásito, impidiendo la erradicación
completa del mismo. Por otra parte, muchos de los mecanismos inmunes que se
desarrollan durante una infección parasitaria pueden también ser deletéreos para
el hospedador y estar asociados a la patología de la parasitosis (ver
inmunopatologia). Todo esto se debe a que los parásitos han evolucionado
seleccionando mecanismos que les permiten escapar y o modular la respuesta
inmune. Entre estos mecanismos se pueden mencionar:
Producción de sustancias
supresoras de la respuesta inmune.
Producción de sustancias que
neutralizan la respuesta inmune.
Producción
de sustancias que modulan la respuesta inmune.
Mecanismos
de evasión de la respuesta inmune:
Descarte
de antígenos altamente reactivos / Producción de antígenos fugaces.
Producción de antígenos
solubles.
Variación antigénica.
Seclución física.
Debido a las características
biológicas propias de los parásitos y al hecho que han coevolucionado con sus
hospedadores, en muchas oportunidades la respuesta inmune generada por una
infección parasitaria suele ser más deletérea para el hospedador que para el
parásito. De esta manera durante la historia natural de la infección se
seleccionan cepas que estimulan menos la respuesta inmune, lo
cual puede ser ventajoso tanto para el parásito
como para el hospedador.
Algunas de las reacciones inmunes,
que afectan al hospedador, más comunes en infecciones parasitarias son las
reacciones de hipersensibilidad.
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Hipersensibilidad tipo I (inmediata).
Se produce por la fijación de antígenos a moléculas de IgE
unidas a mastocitos y basófilos por su receptor específico. El contenido
liberado de los gránulos tiene efecto vasodilatador causando rubor y edema y
permitiendo la infiltración de la zona por neutrófilos, macrófagos y
eosinófilos. También se induce la contracción de la musculatura lisa. La
hipersensibilidad tipo I es responsable de las manifestaciones clínicas en
infecciones con larvas migrantes, de manifestaciones sistémicas asociadas
a la
infección con Trichinella y probablemente de algunos síntomas
intestinales en infecciones con nematodos. |
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Hipersensibilidad tipo III (por complejos inmunes).
Se debe a la presencia de exceso de anticuerpos IgG y de sus
antígenos específicos. Los inmunocomplejos formados en solución pueden
depositarse sobre tejidos e inducir daño en los mismos mediante la
destrucción de membranas por el complejo C5-9. Los factores C5a, C3a y C4a
atraen, activan y degranulan mastocitos y neutrófilos generando una severa
inflamación local. La hipersensibilidad tipo III es responsable de la
patología renal en la malaria y la esquistosomosis y en la patología
cerebral en malaria. También ha sido asociada a síntomas de la Enfermedad de
Chagas y de la triquinosis. |
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Hipersensibilidad tipo II (citotóxica).
Se produce por la
fijación de anticuerpos IgG (o IgM) sobre células infectadas que presentan
antígenos específicos en su superficie, generando la destrucción de las
mismas mediante el complemento. La hipersensibilidad tipo II es parcialmente
responsable de la anemia asociada a malaria, babesiosis y leishmaniosis y
de la neumonía de la esquistosomosis. Este mecanismo también se ha asociado
con la miocarditis de la Enfermedad de Chagas, aunque existe una
controversia entre esta hipótesis y la hipótesis autoinmune. |
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Hipersensibilidad tipo IV (tardía).
Se encuentra asociada a una respuesta del
tipo celular. Fundamentalmente se debe a la liberación en forma local de citoquinas de tipo Th1 que atraen y activan macrófagos, células asesinas
naturales, linfocitos citotóxicos y neutrófilos. La reacción granulomatosa
producida puede dañar los tejidos circundantes. Esta sensibilidad es la
responsable de la patología hepática en la esquistosomosis, los granulomas
producidos por las larvas migratorias, las inflamaciones asociadas a
leishmanias y probablemente de las lesiones cardíacas en la Enfermedad de
Chagas. |
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Lecturas
complementarias.
Some Aspects of Protozoan Infections in Immunocompromised
Patients - A Review. Marcelo Simão Ferreira, Aércio Sebastião Borges.
Immunopathology of intestinal helminth infection. PAUL GARSIDE, MALCOLM
W.KENNEDY, DEREK WAKELIN, CATHERINE E.LAWRENCE.
The immunopathology of
experimental visceral leishmaniasis.
Paul M. Kaye, Mattias Svensson,
Manabu Ato, Asher Maroof,
Rosalind Polley, Simona Stager,
Soombul Zubairi, Christian R. Engwerda.
Immunopathology of Chagas Disease.
Zilton A Andrade.
The war between the malaria parasite and the
immune system: immunity, immunoregulation and
immunopathology. K. ARTAVANIS-TSAKONAS, J. E.
TONGREN, E. M. RILEY.
Concepts in Immunology and Diagnosis of Hydatid Disease.
Zhang W,
Li J, . McManus
DP.
Basic and Applied Immunology in Cestode Infections:
from Hymenolepis to Taenia and Echinococcus. Akira
Ito.
Antigenic variation in African
trypanosomes: monitoring progress. Richard McCulloch.
Immune Responses in Hookworm Infections. Aex Loukas, Paul Prociv.