ALGUNAS DEFINICIONES ÚTILES PARA EL FUTURO

Los medicamentos son mezclas de diversos componentes. De éstos, se espera acción farmacológica de algunos (principios activos), y hay otros que son incluidos con el fin de mejorar alguna característica organoléptica, la conservación, la biodisponibilidad, etc. (excipientes). Un mismo fármaco (concepto equivalente al de principio activo en este contexto) puede ser comercializado en diversas marcas comerciales. Una misma marca comercial puede estar comercializada en diversas formas farmacéuticas. Cada forma farmacéutica puede tener diversas presentaciones o formatos.

Principio activo: es el fármaco o fármacos con supuesta o posible acción farmacológica contenidos en un medicamento.

Marca comercial: nombre comercial de una especialidad farmacéutica. Puede haber diversas marcas comerciales del mismo principio activo, todas ellas con la misma presentación (por ej., diversas marcas comerciales de cápsulas de 500 mg de amoxicilina).

Presentación: una misma marca comercial puede adoptar diversas presentaciones, según la forma farmacéutica necesaria para cada vía de administración (por ej., una misma marca de amoxicilina puede presentarse en forma de cápsulas de 250 mg, cápsulas de 500 mg, jarabe, ampolleta para inyección intramuscular, etc.).

Para numerosas especialidades farmacéuticas incluidas en las listas, no se dispone de toda la información necesaria para determinar su valor intrínseco. Es necesario incluir la siguiente información:

• Nombre comercial
• Composición (nombre de cada principio activo y cantidad por unidad).
• Tipo de unidad (cápsulas, comprimidos, pomada, ampollas, sobres, etc.).
• Formato: cantidad de unidades contenidas en cada envase.

CLASIFICACIÓN SEGÚN VALOR INTRÍNSECO

En los años setenta se desarrollaron métodos para la comparación cuantitativa del consumo de medicamentos de un país a otro y de un período a otro, basadas en las dosis diarias definidas (DDD). La DDD se define como la dosis media de un fármaco en su uso habitual; se trata de una unidad arbitraria, establecida por el Centro Colaborador de la OMS para la Metodología en Estadísticas de Medicamentos. La expresión del consumo de medicamentos en DDD/1.000 habitantes y día permite comparar la prevalencia de uso de un medicamento o de un grupo de medicamentos de un país a otro y de un período a otro, y no se ve influida por las diferencias de precios ni por las diferencias de formatos o presentaciones. La mera expresión cuantitativa del consumo en estas unidades pone de manifiesto la existencia de amplias variabilidad cuantitativa internacional, pero no permite evaluar la racionalidad del mercado farmacéutico.

Por ello, en los años ochenta el ICF desarrolló un método de evaluación cualitativa del consumo, basado en la determinación del valor intrínseco terapéutico potencial de cada medicamento. El valor intrínseco de un medicamento es su capacidad potencial para modificar el curso clínico de una enfermedad, según los conocimientos existentes sobre su eficacia y sus efectos adversos, y de manera secundaria también según su conveniencia y coste, suponiendo que se hiciera de él un uso adecuado (en términos de indicación, dosis, pauta de administración y consideración de las contraindicaciones y limitaciones de uso). Por lo tanto, la evaluación del valor intrínseco supone una evaluación general de la potencialidad terapéutica de lo que se consume, y no presupone un juicio sobre la racionalidad del propio consumo.

Inicialmente se establecieron cinco categorías de valor intrínseco, que se resumen en la tabla adjunta. En los últimos 15 años la investigación en farmacología clínica y en farmacoepidemiología ha evolucionado mucho. En la actualidad se conocen ensayos clínicos y otros tipos de estudios más o menos controlados para casi todos los medicamentos: el problema ya no es tanto si existen ensayos clínicos que demuestren la eficacia de un fármaco determinado, sino sobre todo si estos ensayos han sido correctamente realizados, si en ellos se han examinado variables relevantes desde un punto de vista clínico y epidemiológico, y si se dispone de información sobre estudios comparativos entre medicamentos alternativos para una misma indicación. Parece por lo tanto conveniente modificar la clasificación original.

Clasificación cualitativa de los medicamentos, elaborada en los años setenta, según su valor terapéutico potencial. (Tomada de Laporte y cols.) ¹

Valor “elevado”	Productos cuya eficacia no ha sido demostrada en ensayos controlados, pero cuyo uso está justificado en indicaciones definidas debido a que poseen efectos inmediatos y obvios (por ejemplo insulina para la cetoacidosis diabética, vitamina B12 para la anemia perniciosa o penilicilina en determinadas infecciones), así como productos cuya eficacia ha sido demostrada en ensayos clínicos controlados. El término “elevado” no está determinado por el índice terapéutico de cada producto (es decir la relación entre su dosis terapéutica y su dosis tóxica, o por la incidencia y gravedad potencial de sus efectos indeseables), y sólo se basa en datos publicados de eficacia clínica. Ejemplos: amoxicilina en cápsulas de 500mg; cloranfenicol en cápsulas de 250mg, o ácido acetilsalicílico en comprimidos de 500mg.
Valor “relativo”	Especialidades farmacéuticas que son irracionales desde un punto de vista farmacológico y terapéutico porque, además de un principio activo de valor potencial elevado, contienen una o más entidades químicas con una eficacia terapéutica dudosa (vitaminas, coenzimas, etc.), cuya adición al preparado no se sustenta en ningún dato clínico obtenido en condiciones bien controladas. Ejemplo: diacepam + vitamina B6; ampicilina + “mucolítico”; antiácido + enzimas pancreáticos.
Valor “dudoso/nulo”	Medicamentos cuya eficacia no ha sido demostrada de manera convincente en ensayos clínicos controlados, para los que no se han descrito efectos indeseables graves o frecuentes. Ejemplos: coenzimas (ATP, coenzima A, etc.), “hepatoprotectores” y “vasodilatadores” cerebrales sin reacciones adversas relevantes, etc.
Valor “inaceptable”	Especialidades farmacéuticas que, debido a su composición, presentan una relación beneficio/riesgo claramente desfavorable en todas las circunstancias. Ejemplos: cloranfenicol + fenotiacina + corticoide + sulfamida; ciproheptadina + isoniacida + corticoide.

¹ Capellà D, Laporte JR. Métodos aplicados en estudios descriptivos de utilización de medicamentos. En: Laporte JR, Tognoni G (eds) Principios de epidemiología del medicamento, 2ª ed. Barcelona, Masson-Salvat, 1993: 90.

Para el presente estudio se ha diseñado una variante de la antigua clasificación, en la que se consideran seis categorías de valor intrínseco terapéutico potencial. Son las siguientes:

1. Medicamentos de eficacia demostrada y posible primera elección en situaciones comunes:

Son medicamentos de eficacia contrastada en ensayos clínicos controlados o de manera obvia (por ejemplo, insulina, cuya eficacia en la diabetes es tan clara que no es necesario demostrarla con un ensayo clínico), y que además están indicados en cuadros o situaciones comunes y/o en otras indicaciones menos comunes, pero en las que son de primera elección. Se excluyen de este grupo los medicamentos de uso hospitalario y especializado. Ejemplos de fármacos de este grupo serían los analgésicos-antitérmicos (salicilatos, paracetamol y dipirona) por vía oral, diuréticos tiacídicos y clortalidona, furosemida, digoxina, penicilina, amoxicilina, macrólidos, antisépticos urinarios, fenitoína, antihistamínicos H2, omeprazol y análogos, antidepresivos tricíclicos e ISRS, etc. Algunos ejemplos que se encuentran en la "frontera" entre este grupo y el grupo 2, pero que se propone incluir en este primer grupo, son:

• Combinaciones racionales, como levodopa+benseracida, hidroclorotiacida+amilorida, o incluso AAS-cafeína.
• Cefalosporinas para administración oral, de uso plenamente justificado en atención primaria, como cefalexina.
• Metocarbamol, que aunque sea teóricamente de especialista, es usado por generalistas con mucha frecuencia o así lo sugiere el hecho de que aparezca en las listas) (discutible).
• Medicamentos, como por ejemplo la prazosina, que no son de primera elección (en este caso en la hipertensión arterial), pero tienen eficacia demostrada en esta indicación, que es de prevalencia elevada.
• Amoxicilina+ácido clavulánico, que aunque no sea de primera elección en muchos casos, lo es en un número relevante de infecciones diagnosticadas en atención primaria.
• Los cuatro AINE con amplia experiencia de uso y con un perfil de seguridad más o menos aceptable: ibuprofeno, naproxeno, diclofenaco e indometacina.

2. Medicamentos de eficacia demostrada, pero no de primera elección, o bien con indicaciones limitadas:

Se incluyen en este grupo los medicamentos de uso hospitalario y los de uso especializado, así como medicamentos con eficacia demostrada, aunque o bien no son de primera elección, o bien deben estar indicados en un número limitado de casos. Algunos ejemplos son:

• En el campo de los antibióticos, todas las cefalosporinas excepto las de primera generación y administración por vía oral, ciprofloxacina (las demás fluoroquinolonas utilizadas sobre todo como antisépticos urinarios se incluyen en el grupo 1), clindamicina, lincomicina, y en general todos los de administración parenteral. El trimetoprim+sulfametoxazol también es incluido en este grupo 2, porque está sólo indicado en un número muy limitado de cuadros, dado que diversos ensayos clínicos en los que ha sido comparado con trimetoprim solo, sugieren que ambos tienen la misma eficacia terapéutica, pero el trimetoprim da lugar a una menor incidencia de efectos indeseados. El cloranfenicol sistémico también se incluye en este grupo.
• Corticoides por vía sistémica (porque sus indicaciones son limitadas) y modificadores del curso de la artritis reumatoide (sales de oro, penicilamina, etc.).
• En el campo de los analgésicos, metamizol y otros analgésico-antitérmicos administrables por vía parenteral, o tramadol.
• En el campo de los psicofármacos, el alprazolam debería ser considerado de segunda elección (discutible).
• En el campo de la urología, finasterida.
• En el campo de la patología digestiva, el Pepto-bismol ® debería ser considerado como de indicaciones cuantitativamente limitadas.
• En patología respiratoria la teofilina debería ser considerada actualmente como de segunda elección.
• Los hipoglucemiantes orales se usan ampliamente, pero los ensayos clínicos sólo han podido demostrar que permiten un mejor control de la glucemia, pero no un mejor pronóstico en términos de morbimortalidad entre los diabéticos no insulinodependientes.
• AINE con menor experiencia de uso, como nabumetona o meloxicam.
• Preparados multivitamínicos, porque aunque tienen eficacia demostrada en cuadros carenciales, éstos no son muy frecuentes (discutible).
• Bloqueadores de los canales de calcio para los que todavía quedaría alguna indicación: verapamilo y diltiacem.
• Ticlopidina (o próximamente clopidogrel), como antiagregante plaquetario de eficacia demostrada, pero de segunda elección.
• Quimioterápicos antineoplásicos y otros fármacos de uso especializado.
• Sueros de administración parenteral.
• Anestésicos y otros medicamentos de uso típicamente hospitalario.

3. Medicamentos que, según los resultados de ensayos clínicos y estudios farmacoepidemiológicos, tienen una relación beneficio/riesgo desfavorable:

• Cinaricina y flunaricina (eficacia no demostrada y riesgo de parkinsonismo y de depresión).
• Bloqueadores de los canales del calcio dihidropiridinas (eficacia no demostrada sobre variables duras y riesgo de graves efectos indeseados).
• Algunos AINE con determinados efectos indeseados frecuentes y más o menos específicos: ácido mefenámico (diarrea), piroxicam (hemorragia gastrointestinal), ketoprofeno (hemorragia gastrointestinal), sulindac (hepatotoxicidad), nimesulida (hepatotoxicidad), ketorolaco (hemorragia gastrointestinal, insuficiencia renal, otros efectos indeseados), diclofenaco inyectable (indicaciones muy limitadas, uso hospitalario).
• Meprobamato (margen terapéutico estrecho, dependencia, potencial suicida)
• Fenoterol (riesgo relativamente elevado de ataque agudo grave o mortal de asma).
• Albúmina, para la que un reciente metanálisis sugiere un incremento de la mortalidad, en sus tres principales indicaciones.

4. Medicamentos irracionales, bien porque se trata de una combinación a dosis fijas cuya eficacia no ha sido demostrada, o porque se trata de una combinación a dosis fija con un principio activo eficaz acompañado de uno ineficaz pero aparentemente inofensivo (4a), o bien de formato inadecuado (4b):

• En el grupo 4a se incluyen medicamentos como la combinación de diacepam+tiamina, paracetamol+pseudoefedrina+clorfenamina, diversos dermatológicos (casi siempre antibiótico+corticoide o antifúngico+antibiótico+corticoide), combinaciones de analgésicos mal estudiadas, como por ejemplo ergotamina+cafeína+metamizol, y antiácidos efectivos pero subóptimos en su relación beneficio/riesgo, como la Sal de Fruta Eno o los que contienen carbonato cálcico o bicarbonato sódico.
• En el grupo 4b se incluyen presentaciones de 8 comprimidos de claritromicina (250 mg), o un jarabe con 200 mg/100 ml de codeína (del que habría que tomar varias cucharadas para alcanzar una dosis con efecto antitusígeno (discutible).

5. Medicamentos de eficacia no demostrada o suficientemente contrastada ("dudosa" en la vieja clasificación), y/o con efectos indeseados desconocidos o mal estudiados, o con efectos indeseados menores:

• Metilbromuro de hioscina y similares, por vía oral.
• Bromhexina y otros mucolíticos.
• Bencidamina, clonixinato de lisina.
• Vasodilatadores cerebrales.
• Vick (Vapo rub).
• Melatonina.
• Parches de estrógenos.

6. Medicamentos irracionales, con los que la relación beneficio/riesgo es desfavorable, y por este motivo no tienen indicaciones médicas justificadas:

• Metanfetamina.
• Combinación a dosis fijas de clormezanona+diacepam, dado que la clormezanona ha sido recientemente retirada del mercado por razones de seguridad (hepatotoxicidad).
• Laxantes con fenolftaleína, que ha sido recientemente retirada del mercado por posible riesgo de carcinogénesis.
• Combinaciones a dosis fijas de diversas vitaminas para administración parenteral (discutible, pero el riesgo de reacciones anafilácticas y de otros efectos indeseados es a cambio de un beneficio terapéutico nulo en la mayoría de los pacientes).
• Combinaciones irracionales como por ejemplo piroxicam+meprobamato.
• Medicamentos que han sido recientemente retirados del mercado en todo el mundo a causa de problemas de seguridad, como fentermina, dexfenfluramina, etc., y similares (como, en este caso, fenproporex).

7. Hay un séptimo grupo (NP, no procede), que incluye los productos que no son medicamentos pero son de venta en farmacias y son habitualmente incluidos en estadísticas de consumo como las producidas por IMS (por ejemplo, leche en polvo).

Se debería decidir si Pastillas Valda, Vick Vapo-rub y otros deberían ser incluidos en este grupo. De momento los he incluido en el grupo 5 (eficacia no demostrada). La sacarina ha sido incluida en este grupo NP (discutible).

Limitaciones de la clasificación según valor intrínseco

1. Todas las clasificaciones pretenden resumir, y el resumen de la información comporta necesariamente una pérdida de muchos matices.
2. En farmacología clínica lo que hoy es verde mañana es rojo y viceversa, y los medicamentos incluidos un día en un grupo pueden pasar a otro grupo debido a la publicación de novedades sobre su relación beneficio/riesgo (ejemplo de las dihidropiridinas como la nifedipina, o de la albúmina): esta clasificación debe ser revisada periódicamente, y los criterios aplicados podrían variar según el objetivo de cada estudio; no obstante, es conveniente modificarla cuanto menos mejor, con el fin de usarla para estudios de seguimiento del consumo de medicamentos. Las modificaciones de calificación de un medicamento determinado son generalmente originadas por
   • (1) la publicación de nuevos conocimientos sobre eficacia del medicamento en cuestión;
   • (2) la publicación de nuevos conocimientos sobre sus efectos indeseados, y
   • (3) la aparición de alternativas terapéuticas superiores.
3. La clasificación del valor intrínseco no prejuzga las características ni la calidad del uso (prescripción, automedicación) de los medicamentos en cada país.
4. Una proporción importante de los cuestionarios recibidos no especificaba la composición cuantitativa y/o la vía de administración. Dado que esta información es imprescindible para establecer el valor intrínseco, se ha optado por la mejor clasificación posible, suponiendo una vía de administración y un formato adecuados. En el futuro será necesario disponer de la información completa sobre composición cualicuantitativa y sobre formato (número de unidades por envase).
5. La calificación del valor intrínseco de un mismo medicamento puede variar de un país a otro? Por ejemplo, el salbutamol por vía oral se incluye habitualmente en el grupo 2 (efectivo, pero no de primera elección, puesto que, dada la disponibilidad de inhaladores, debe ser reservado para los raros casos de contraindicación del inhalador y para el tratamiento del ataque agudo). En Cuba, sin embargo, dado que las dificultades económicas no permiten la adquisición de inhaladores, se considera que el salbutamol es del grupo 1 (discutible).
6. No obstante, la propia organización de una clasificación, la comparación entre países, la identificación de "medicamentos problema" entre los más vendidos en un país determinado, o la comparación de estos perfiles en un mismo país en diferentes períodos de tiempo constituye ya por sí sola un estímulo para identificar objetivos educativos y de estudio farmacoepidemiológico.

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